Desenvolvimento de medicamentos - post 1

A descoberta e o desenvolvimento de novos medicamentos requer o compromisso contínuo com a pesquisa cientifica.  Em geral, o processo para a obtenção de um novo medicamento é dividido em três fases: descoberta do potencial de uma nova molécula, desenvolvimento e registro no órgão regulador. 

A fase de descoberta está profundamente ligada ao desenvolvimento científico e tecnológico local.   A primeira etapa consiste na descoberta de um composto com atividade terapêutica. No post sobre o desenvolvimento do paclitaxel você pode conhecer um pouco sobre esta fase e perceber que desenvolver  um novo medicamento é um processo longo e bastante oneroso, pois de cada 30.000 moléculas sintetizadas, 20.000 (66,7%) entram na fase de estudos pré-clínicos, 200 (0,67%) entram na fase I dos estudos clínicos, 40 (0,13%) passam para a fase II, 12 (0,04%) entram na fase III e somente nove (0,027%) são aprovadas pelos órgãos regulatórios.  Além disto, é importante mencionar, que apenas um medicamento aprovado (0,003%) é incluído nos protocolos terapêuticos (CALIXTO e SIQUEIRA JÚNIOR, 2008).

O processo de desenvolvimento de medicamentos, como mostra a figura abaixo, é demorado e é composto por muitas fases. 

Medicamentos fitoterápicos:

Plantas medicinais como a papoula (Papaver somniferum), maconha (Cannabis sativa), babosa (Aloe vera), Salbueiro Branco, e outras são utilizadas com fins terapêuticos há milhares de anos. Entretanto, somente no século XIX iniciou-se a procura pelos princípios ativos presentes nas plantas, criando assim, os primeiros medicamentos. 

A planta Dedaleira (Digitalis purpurea), foi descrita em 1785 por Whitering, porém o seu emprego como cardiotônico data de 1250. A digitoxina e a digoxina são princípios ativos importantes encontrados nesta planta, tais substâncias atualmente classificadas como glicosídeos, responsáveis pela atividade cardiotônica desta planta. Embora tenham decorrido centenas de anos da identificação desses compostos na Digitalis, ainda hoje essa planta é fonte desses glicosídeos cardioativos.

O uso da papoula têm mais de 5 mil anos. Hipócrates foi um dos primeiros a descrever seus efeitos medicinais contra diversas enfermidades.O uso do ópio difundiu-se pela Europa no início do século XVI, mas sofreu forte combate quando a Igreja Católica começou a controlar os remédios. Se você estiver interessado em ver filme sobre os primórdios da medicina sugiro que assista ao filme "Physician" ou a leitura do livro "O Físico" (na minha opinião o livro é melhor do que o filme).  Foi  nessa época que Paracelso, famoso médico e alquimista suíço, elaborou um concentrado de suco de papoula - o láudano, que teria o poder de curar muitas doenças e até de rejuvenescer. A disseminação desta crença levou à popularização do seu uso em todo o mundo ocidental. Com o tempo e com a expansão das rotas comerciais, o ópio acabou por se tornar uma droga universal.

Por volta de 1803, o cientista alemão Frederick Sertuener, observando que os diferentes subprodutos da papoula produziam efeitos diversos, procurou isolar os elementos narcóticos do ópio. Assim, ele obteve um cristal alcalóide de efeito muito intenso: era a morfina. A morfina teve sua 4 estrutura determinada apenas em 1923 por Robinson e Gulland, sendo sintetizada em 1952 por Gates e Tschude. Desta mesma planta também foram descobertos outros compostos farmacologicamente ativos: codeína (antitussígeno)  a papaverina (alcalóide espamolítico e vasodilatador).  Entretanto, em 1827 deu-se o marco histórico no processo de desenvolvimento da indústria farmacêutica mundial com a descoberta da salicina (analgésico e antitérmico) a partir da planta Salgueiro Branco (Salix alba), que Hipocrátes também havia escrito sobre o seu potencial terapêutico. A partir da salicina foi realizada a primeira modificação estrutural, originando o ácido salicílico em 1839. A partir do ácido salicílico, Felix Hoffman sintetizou a aspirina (ácido acetil salicílico) em 1897, a primeira patente que se tem conhecimento na área de medicamentos .

Medicamentos sintéticos:

Paul Erlich, pesquisador alemão, Prêmio Nobel de Medicina em 1908 (1854-1915),  pai da quimioterapia, tornou-se grande marco na indústria farmacêutica por realizar a primeira síntese metódica e intencional de compostos químicos para combater a sífilis. Erlich, através de mais de mil combinações de arsênico criou o salvasan e neosalvasan, medicamentos que se tornaram referência no tratamento da sífilis até o aparecimento da penicilina e dos antibióticos na década de 1940.   Nas primeiras décadas do século XX, surgiram ainda, outras descobertas importantes como a sulfonamida e, mais tarde, a penicilina por Alexander Fleming em 1928, medicamentos que marcaram a história da humanidade. No post sobre o cartel das vitaminas eu falo um pouco sobre a efervescência das pesquisas nas primeiras décadas do século XX e como a Fundação Rockefeller contribuiu neste processo. 

Com o avanço da informática, o  processo P&D de fármacos sofreu reestruturações e mudanças quando comparado aos modelos empregados pelas indústrias farmacêuticas nas décadas de 50 até o final da década de 80.  Avanços em sistemas computacionais para análise do complexo receptor-ligante foram realizados e os avanços da biologia molecular contribuíram para a compreensão dos aspectos bioquímicos associados a várias fisiopatologias, favorecendo o fortalecimento da abordagem de planejamento racional de fármacos baseado no mecanismo de ação pretendido. No post sobre a rosuvastatina eu falei um pouco sobre a descoberta planejada do seu mecanismo de ação.

Desta forma, o processo de obtenção do alvo terapêutico,  de rastreamento farmacológico, de construções de coleções (quimiotecas), e o método de ensaio biológico automatizado controlados por robôs de alta capacidade, tornaram mais rápidos e eficientes, contribuindo para a aceleração da velocidade de preparação de novos compostos sintéticos. Entretanto, ao mesmo tempo em que reduziu, em parte, o tempo da descoberta de novos fármacos, fez com que os custos de desenvolvimento de um novo medicamento aumentassem expressivamente, como mostram os gráficos abaixo:

Fonte: Du J, Tang XL. Natural products against cancer: A comprehensive bibliometric study of the research projects, publications, patents and drugs. J Can Res Ther 2014;10:27-37

Fonte:

Em outros posts continuarei a escrever sobre as fases de desenvolvimento de medicamentos.

Até breve!