custo-minimização

Custo-minimização (AMC): 

O método de análise de custo minimização (AMC), muitas vezes,  é utilizado de uma forma mais casual do que outros métodos de avaliação económica, como se bastasse supor que dois tratamentos são iguais. Entretanto, em estudos de custo-minimização, é importante estabelecer não inferioridade no efeito clínico dos tratamentos sob investigação. Assim, antes de você pode usar um AMC é necessário que tenha sido comprovada  com rigor científico que os tratamentos sob resultados de estudo produzir saúde são equivalentes.

No entanto, em ensaios clínicos destinados  a demonstrar diferenças (estudos de superioridade) o fracasso em encontrar diferenças estatisticamente significativas nos resultados, não significa que os tratamentos em estudo são equivalentes, pois a ausência de significância estatística um ensaio clínico não implica automaticamente a equivalência terapéutica (ausência de evidência não é evidência de ausência). Portanto, em ensaios clínicos, cujo tamanho da amostra foi calculado para demostrar diferenças em resultados clínicos entre a avaliação de opções (superioridade de uma alternativa para o outro estudo), quando há diferenças são estatisticamente insignificantes há tendência interpretar isto como a existência de uma equivalência terapêutica. (a ausência de diferença não é evidência da equivalência) .

Por esta razão, mais e mais autores argumentam que, a menos que um ensaio clinico seja concebido para demonstrar que a nova intervenção terapêutica tem efeitos semelhantes ou mais baixas (ou seja, o novo tratamento opção não é clinicamente inferior ao seu comparador), é uma conduta totalmente inapropriada uma análise de minimização de custos com base na ausência de significância estatística dos resultados de ensaios clínicos. Caso o pesquisador utilize dados de  meta-análise é importante observar se essa  foi realizada utilizando dados de ensaios clínicos projetados para demonstrar superioridade, que não é adequado para assumir equivalência terapêutica dos resultados simples, porque eles não encontraram diferenças estatisticamente significativas entre as opções em avaliação e, portanto,  não se deve executar AMC com esses dados.

Nas comparações indiretas (alternativas avaliadas contra placebo ou medicamento contra um comparador comum) é importante  verificar se  todos os ECR são comparáveis ​​(idade, co-morbidades, risco de base, etc), e  se as características dos pacientes/enfermidadas avaliadas são semelhantes (estágio evolutivo, gravidade, etc). Uma vez que esses dados são comprovados, pode-se  avaliar a redução absoluta de risco (ou taxa de redução ou odds relativa OR) dos ensaios clínicos de cada uma das alternativas separadamente e analisados se forem de quantidades semelhantes e de se os respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% estão sobrepostos ou não. Embora seja crença bastante difundida de que, se há uma sobreposição  do IC das alternativas de redução de risco absoluto em estudo podem ser consideradas equivalentes e, portanto, pode conduzir uma AMC. Diferentes estudos  têm mostrado que a sobreposição do IC 95% da medida da eficácia de duas opções terapêuticas não é suficiente para automaticamente concluir que não há diferenças entre as opções. Portanto, não é adequado conduzir uma AMC com base em comparações.

Para realizar uma AMC  ​​deve tomar as seguintes medidas:
a) Identificar as opções a  serem comparadas, que demonstraram fortes evidências de equivalência clínica e terapêutica.

b) Definir as características da população de pacientes a serem incluídos no estudo, o que irá influenciar as doses de usar as opções em avaliação e possível toxicidade que podem aparecer (idade função, renal e hepática, a gravidade da patologia basal, etc).

c) Definir o regime de dosagem (dose e frequência) para cada alternativa no estudo. Explore se qualquer das intervenções terapêuticas irá necessitar de uma dose de carga ou indução. (ex: imunossupressão em transplantes (regime de indução e regime de manutenção)

d) Definir o horizonte temporal do estudo, ou seja, por quanto tempo a serão avaliados o consumo de recursos de alternativas terapêuticas comparadas. Em patologias crônicas, tradicionalmente, o tempo de administração de opções terapêuticas podem ir semanas por meses (ou mesmo anos), enquanto que para doenças agudas, os padrões de tratamento será mais curto, normalmente algumas semanas ou dias (exemplo da heparina após cirurgia). Neste ponto, é importante observar se qualquer uma das opções de estudo precisam de mais ou menos tempo do que a administração de descanso para alcançar os resultados clínicos desejados. (exemplo: quimioterápicos com ciclos de 21/28 dias, etc....)

e) Para cada  tratamento avaliado, determinar as diferentes apresentações existentes e a conveniência de cada una delas para a população do estudo (ex: diferentes dosagens de sinvastatina). É imprescindível fixar para cada opção terapêutica, a dose e a posologia mais adequada, de acordo com os pacientes a tratar. 
f) Verifique se há alguma politica de desconto para compras corporativas. Exemplo: No SUS há o preço CAP. 

g) Em tratamentos parenterais, calcule o tempo de administração dos medicamentos (se relevante), o custo dos materiais empregados (ex: seringas, cateteres, bomba, luvas, curativos, etc). Também é importante observar a validade do produto após a diluição/preparo/abertura, pois as perdas podem ser importantes. Exemplo: medicamento parenteral versus oral

i) Avaliar a ocorrência de efeitos adversos, quantificando os recursos consumidos no diagnóstico e tratamento (medicação alternativa, exames complementares, análises, dias adicionais de hospitalização, etc.).

j) Compilar os custos associados com o monitorização de todas as opções terapêuticas em estudo. A monitorização deve incluir qualquer tipo de exame a ser realizado para assegurar que a eficácia clínica desejada é obtida, bem como qualquer outra intervenção, cujo objectivo é o de tentar evitar a ocorrência de efeitos adversos. Portanto, o monitoramento deve incluir visitas extras para o especialista e / ou médico de família e todos os testes e exames complementares feitos para controlar a eficácia e/ou toxicidade, quantificação dos níveis plasmáticos (testes renais analítica, função hepática, hemograma, etc.) e outros analíticos (ultrassonografia, radiografia, etc).

k) Avaliar o número de exames complementares  realizados e, cada alternativa em estudo, e os dias de hospitalização no caso de doenças tratadas no hospital, ou sessões em hospital-dia necessários (se se trata de opções de tratamento que são administrados hospital de dia) e o consumo de outros recursos (ex:cirurgia de ambulatório, reabilitação, etc.).

l) Calcular para cada intervenção, todos os custos das várias etapas, o que nos dará o custo total  para cada alternativa 

Num ensaio clínico de superioridade, a ideia é demonstrar que uma nova intervenção é superior a uma outra considerada como de referência, nesse caso o novo medicamento em relação a um medicamento comparador. Se aplicam tanto para eficácia comparativa (tratamento novo vs. tratamento tradicional), como para eficácia (tratamento vs.placebo/controle). No caso da eficácia comparativa, este tipo de desenho parte da premissa de que o tratamento novo tem motivos para ser superior ao tratamento tradicional. 

Um ensaio clínico de não-inferioridade visa demonstrar que o novo medicamento não é inferior ao comparador para a indicação estudada, dado um limite de inferioridade aceitável preestabelecido. O objetivo de um estudo de não inferioridade é diferente daquele do estudo placebo-controlado. Já não será mais necessário mostrar que a intervenção é superior ao controle o que se deseja é mostrar que a intervenção é “no mínimo tão boa quanto” ou “não pior que” (i.e., não inferior a) o controle ativo. Espera-se que a intervenção seja melhor que o controle ativo de outras maneiras (p.ex., mais barata, melhor perfil de segurança, melhor qualidade de vida, diferente perfil de resistência ou com administração mais conveniente ou menos invasiva). Em termos estatísticos, deve-se observar  se o intervalo de confiança não ultrapassa o limite de pouco pior, consideramos não inferior. Ou seja, se o valor de P estiver abaixo de 0.05, consideramos não inferior.

Exemplo: heparina de baixo peso molecular (novo na década de 90) no tratamento de embolia pulmonar, comparada a heparina não fracionada (tradicional) . Ambos vão anticoagular o paciente, portanto não há grandes motivos para se acreditar que o novo será melhor.  Porém a HPBM tem administração subcutânea, não precisa de acesso venoso, não necessita de controle do nível de anticoagulação, eliminando a necessidade de exames laboratoriais frequentes e permitindo alta da UTI mais precoce. É grande a vantagem prática.

Já num ensaio clínico de equivalência, o novo medicamento não pode ser superior nem inferior ao comparador dentro de um limite de variação aceitável e pré-estabelecido.

Na Figura abaixo os intervalos de confiança A-F representam potenciais cenários de desfecho no estudo de não inferioridade. Os intervalos possuem centros e larguras diferentes. 

• Se o estudo tiver sido desenhado para avaliar superioridade, então uma falha na rejeição da hipótese nula resultará dos cenários A e D (já que o intervalo de confiança não exclui o zero). Será concluída inferioridade dos cenários B, C e E e superioridade do cenário F. 
• Se o estudo tiver sido desenhado como um estudo de não inferioridade, uma falha na rejeição da hipótese nula de inferioridade resultará dos cenários A, B, e C, porém será alegada não inferioridade dos cenários D, E e F, uma vez que o limite inferior do intervalo é > -M. 
• O cenário E geralmente causa alguma confusão, pois é concluída inferioridade no estudo de superioridade, porém é concluída não inferioridade no estudo de não inferioridade. Este caso destaca a diferença entre significância estatística (i.e., o intervalo de confiança exclui o zero) e relevância clínica (i.e., as diferenças são menores que M). 
• O cenário A mostra um caso onde não se pode alegar superioridade, inferioridade ou não inferioridade, pois o intervalo de confiança é amplo demais. Isso pode ser consequência do pequeno tamanho da amostra ou da grande variação.

Exemplo raloxifeno versus tamoxifeno:

Uma estratégia para preservar a estimativa do efeito é estabelecer uma margem de não inferioridade equivalente a 50% do efeito estimado do controle ativo versus o placebo. Por exemplo, o estudo STAR foi desenhado para avaliar a não inferioridade do raloxifeno com relação ao tamoxifeno no desfecho primário de câncer de mama invasivo. 
Um estudo anterior de tamoxifeno versus placebo resultou numa estimativa de risco relativo de 2,12 (IC-95% = (1,52 3,03)) a favor do tamoxifeno. Assim, uma opção que foi considerada para definir a margem de não inferioridade para o estudo de raloxifeno foi 1 + [(2,12 - 1)/2] = 1,56. Se o limite superior do intervalo de confiança de 95% para o risco relativo de raloxifeno versus tamoxifeno fosse menor que 1,56, a não inferioridade ficaria demonstrada. Entretanto, deve ser observado que este método não considera que a estimativa de tamoxifeno versus placebo esteja sujeita a incerteza. Para explicar a variabilidade da estimativa de tamoxifeno versus placebo, poderia ser utilizado o “método do intervalo de confiança de 95%”. Nesta estratégia, a margem de não inferioridade é estabelecida no limite inferior do intervalo de confiança de 95% para o efeito do placebo versus tamoxifeno. Se o limite superior do intervalo de confiança de 95% para raloxifeno versus tamoxifeno for menor que 1,52, a não inferioridade ficará demonstrada. Este critério é rigoroso e depende diretamente das evidências obtidas de estudos históricos.

Referências:
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4328