REQUISITOS PARA PROPAGANDA OU PUBLICIDADE DE MEDICAMENTOS EM EVENTOS CIENTÍFICOS

Requisitos necessários para permitir a publicidade de medicamentos em eventos científicos, conforme a RDC ANVISA 96/2008.

REQUISITOS PARA PROPAGANDA OU PUBLICIDADE DE MEDICAMENTOS EM EVENTOS CIENTÍFICOS 

Art. 39 Nos eventos científicos pode ser distribuído aos profissionais de saúde não habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos e aos estudantes da área de saúde material científico contendo o nome comercial do medicamento, a substância ativa e o nome da empresa.

Nota: Os materiais científicos, para distribuição em eventos, são apenas artigos científicos publicados e livros técnicos, não podendo constar designações, símbolos, figuras, imagens, desenhos, marcas figurativas ou mistas, slogans e quaisquer argumentos de cunho publicitário em relação aos medicamentos, com exceção do nome do produto e da empresa, que devem constar na capa do material, e não no conteúdo do artigo.

Art. 40 O material de propaganda ou publicidade de medicamentos deve ser distribuído aos participantes dos eventos que estiverem com a identificação de sua categoria profissional claramente visível nos crachás.

Nota: as propagandas de produtos isentos de prescrição podem ser distribuídas a todos os participantes. 

Art. 41 A identificação dos espaços na área de exposição e no interior dos auditórios e similares pode apresentar o nome comercial do medicamento, quando for o caso, juntamente com a respectiva substância ativa e/ou o nome da empresa, podendo ser utilizada a marca figurativa ou mista do produto presente na embalagem aprovada pela Anvisa. 

Parágrafo único - Fica proibido a utilização de designações, símbolos, figuras, imagens, desenhos, slogans e quaisquer argumentos de cunho publicitário em relação aos medicamentos. (Acrescentado(a) pelo(a) Resolução 23/2009/RDC/DC/ANVISA/MS) 

Nota: Em eventos científicos que tenham a presença de profissionais não habilitados a prescrever e dispensar medicamentos, a identificação dos espaços na área de exposição e no interior dos auditórios e similares não pode apresentar propaganda de medicamento de venda sob prescrição médica, sendo permitida a inserção apenas do nome comercial do medicamento, juntamente com a respectiva substância ativa e/ou o nome da empresa, podendo ser utilizada a marca figurativa ou mista do produto presente na embalagem aprovada pela Anvisa.

Art. 42 Qualquer apoio ou patrocínio, total ou parcial, aos profissionais de saúde para participação em eventos científicos, nacionais ou internacionais, não deve estar condicionado à prescrição, dispensação e/ ou propaganda ou publicidade de algum tipo de medicamento. 

§1º O patrocínio por uma ou mais empresas, de quaisquer eventos, simpósios, congressos, reuniões, conferências e assemelhados, públicos ou privados, seja ele parcial ou total, deve ser exposto com clareza no ato da inscrição dos participantes e nos anais, quando estes existirem. 

Nota:  as empresas podem patrocinar quaisquer eventos científicos, como simpósios, congressos, reuniões, conferências e assemelhados. No entanto, todos os participantes devem ser informados, com clareza, desse patrocínio. Assim, a informação deve constar tanto na ficha de inscrição, quando no site do evento, bem como nos anais do evento, quando existirem. 

§2º Os palestrantes de qualquer sessão científica que estabeleçam relações com laboratórios farmacêuticos ou tenham qualquer outro interesse financeiro ou comercial devem informar potencial conflito de interesses aos organizadores dos congressos, com a devida indicação na programação oficial do evento e no início de sua palestra, bem como, nos anais, quando estes existirem. 

Art. 43 Os organizadores de eventos científicos que permitam a propaganda ou publicidade de medicamentos devem informar a Anvisa, com antecedência de três meses, a realização de quaisquer eventos científicos regionais, nacionais e internacionais, contemplando local e data de realização, bem como as categorias de profissionais participantes.

Para atendimento do artigo 43 da RDC nº 96, de 18 de dezembro de 2008, os organizadores de eventos científicos devem protocolar documento junto à Unidade de Atendimento ao Público da Anvisa, endereçado à Gerência Geral de Monitoramento e Fiscalização de Propaganda, Publicidade, Promoção e Informação de produto sujeitos à Vigilância Sanitária, informando o local e data de realização do evento científico, bem como as categorias de profissionais participantes.

Ref.: RDC nº 96/08, artigo 4º; artigo 5º; Instrução Normativa nº 05/2009, artigo 1º

P.: Os objetos e materiais que trazem apenas o nome da empresa podem ser entregues aos profissionais prescritores ou dispensadores e aos que exerçam atividade de venda direta ao consumidor, bem como ao público em geral? 

R: Sim. Os objetos que apresentam apenas o nome da empresa, e não de seus produtos, tratam-se de divulgação institucional, não tendo relação direta com a propaganda de medicamentos. É o caso, por exemplo, de jalecos, cestas de compras e sacolas de drogarias, bem como de canetas, blocos de anotações, pastas e outros materiais entregues em eventos. Outro exemplo são os materiais utilizados dentro do consultório, tais como peças anatômicas, caixa com abaixadores de língua, os quais somente podem apresentar o nome da empresa. 

Contudo, a entrega desse material não pode estar condicionada à prescrição ou dispensação de qualquer medicamento, pois deixa de ser apenas promoção da empresa para se tornar um brinde associado à promoção dos medicamentos prescritos ou dispensados e, portanto, uma prática proibida a todos, seja direcionada ao prescritor, dispensador, enfermeiro, distribuidor, balconista ou consumidor. Do mesmo modo, esses objetos não podem apresentar marcas, símbolos, designações e/ou indicações capazes de identificar os medicamentos, pois deixam de ser um material institucional para ser uma propaganda dos produtos da empresa em forma de brindes, o que não é permitido. 

Fonte: http://portal.anvisa.gov.br/documents/33864/284972/Legislacao_Propaganda_Consolidada_marco_2011.pdf/671a81ca-d510-400d-99ff-4ca351c4f69f

comemorando

Há exatamente 8 anos, em 07 de Julho, finalizei a minha tese e engravidei. Assim, todo 07 de julho é dia de boas recordações. Agora terei mais uma boa lembrança desse dia, pois hoje recebi o aceite de publicação de um artigo na revista EconomiA, uma das melhores revistas acadêmicas do Brasil.

Também estou feliz com meu blog, que apesar de ser simples,  é visitado por internautas de 25 países.

Biossimilares no Brasil /Biosimilars in Brazil

em elaboração:

Biossimilares

Como já realizei estudos farmacoeconômicos sobre biossimilares, decidi escrever um pouco sobre este mercado em franco crescimento. O primeiro ponto a esclarecer é que biossimilares não são medicamentos genéricos. Trata-se de medicamentos complexos, e com estrutura química similar aos anticorpos monoclonais que perderam sua patente. 

Medicamentos biológicos e seus biossimilares são obtidos a partir de moléculas complexas produzidas em organismos vivos ( células animais ou vegetais, bactérias, fungos, ou leveduras ), os quais são fermentados e purificados em laboratório, e possuem um peso molecular variando de 100 a 20.000 vezes mais pesada que uma molécula química (por exemplo , uma molécula de aspirina tem 65 kDa enquanto que um anticorpo monoclonal pode ter 145,000 kDa ).
Geralmente, esses medicamentos são utilizados no tratamento de doenças crônicas e agudas e são indicados para a combater ou repor proteínas no organismo. No caso de doenças de origem imunológica, como artrite reumatoide, lúpus, câncer, e esclerose múltipla, entre outras, esse tipo de medicamento tem a função de bloquear a ação de células ou proteínas envolvidas nos mecanismos causadores da doença, sendo que, às vezes, existem testes diagnósticos para identificar biomarcadores específicos da doença, evitando assim o uso indiscriminado do medicamento.
Convém aqui advertir aos meus leitores que não sou médica ou farmacêutica. Aliás, não sou considerada profissional de saúde sequer para receber gratuitamente literatura médica sobre medicamentos. Como ironizei noutro dia, eu sou profissional de saúde para entender a literatura médica, pois eu só avalio ensaios clínicos nas fases 2,3 e 4, dou opinião sobre preços de medicamentos, formas de acesso ao mercado, a viabilidade de lançamento de medicamentos, etc....

Mas voltando ao nosso assunto. Como são produtos produzidos a partir de organismos vivos, os biossimilares são semelhantes, mas não idênticos ao agente de referência. Assim, é necessário conduzir ensaios clínicos para comprovar a sua eficácia e segurança da mesma forma como são conduzidos estudos de medicamento original.

Entenda o que são biossimilares:
https://infogr.am/330edcc1-d810-45bc-88c5-38d5a1e21c22

Alguns exemplos de medicamentos biológicos: 
Classes:   Medicamentos 
Hormônios: Insulina, Hormônio do crescimento 
Citocinas: Interferonas, Interleucinas 
Fatores de crescimento: Eritropoietina, Fator de crescimento de leucócitos 
Fatores de coagulação: Fatores anti-hemofílicos A e B 
Heparinas: Heparina, enoxaparina, dalteparina 
Trombolíticos: Alteplase, Reteplase 
Anticorpos monoclonais: Trastuzumabe, Bevacizumabe 
Proteínas de fusão:  Etanercepte, Abatacepte

Principio Ativo (nome comercial) - principal indicação

Alemtuzumabe (Campath®) - Leucemia crônica 

Bevacizumabe (Avastin®) - Câncer colorretal 

Cetuximabe (Erbitux®) - Câncer colorretal 

Rituximabe (Rituxan®, Mabthera®) - Linfoma não-Hodgkin 

Trastuzumabe (Herceptin®) - Câncer de mama 

Adalimumabe (Humira®) - Artrite reumatóide

Infliximabe (Remicade®) - Artrite reumatóide 

Golimumabe (Simponi®) - Artrite reumatóide 

Natalizumabe (Tysabri®) - Esclerose múltipla 

Omalizumabe (Xolair®) - Asma 

Etanercepte (Enbrel®) - Artrite reumatóide

Abatacepte (Orencia®) - Artrite reumatóide 

Alefacepte (Amevive®) - Psoríase

Os medicamentos biológicos, derivados da moderna biotecnologia, também chamados de biofármacos, tornaram-se recentemente a maior fonte de inovação da indústria de pesquisa e estão criando uma nova dinâmica no mercado farmacêutico global. Atualmente, no mercado mundial existem mais de 250 drogas biológicas, para cerca de 400 indicações. O mercado dos produtos biológicos é composto ainda por vacinas, medicamentos, anticorpos monoclonais e derivados do sangue. Em todo o mundo existem apenas 20 biossimilares registrados. 

A tabela abaixo mostra os biossimilares do Trastuzumab, e suas respectivas fases de ensaio clinico

Tabela 1: Biossimilares do Trastuzumab por produtor e fase do ensaio clinico:

Fonte: Hugo et al. A clinician’s guide to biosimilars in oncology. Cancer Treatment Reviews, v. 76: 73-79, 2016.

O uso de biossimilares varia entre os países e a sua regulamentação ainda é debatida no meio cientifico, como aconteceu recentemente no encontro da ASCO, realizado entre 3 e 7 de junho de 2016, em Chicago, nos EUA. Apesar das controvérsias, vários governos, como o da Índia, já autorizaram a sua comercialização, em busca de redução de custo de tratamento de doença. Na Índia, por exemplo, há ao menos 13 moléculas do Filgastrim.  Assim, com o elevado número de competidores, o preço caiu de US$2.000 para US$30,00, por ampola.

No Brasil, desde 2010, existe regulamentação sobre os biossimilares. A resolução Anvisa RDC 55/2010, estabelece que  a biossimilaridade deve ser comprovada por comparação direta com a droga de referência,  através de  ensaio  clínico que mostre que as duas drogas são capazes de produzir os mesmos resultados clínicos. 

No Brasil, há uma intensa atividade para o desenvolvimento de novos biossimilares, através da realização de parceiras de desenvolvimento produtivo (PDP) entre governo federal e iniciativa privada. No Brasil, atualmente, 16 empresas privadas (nacionais e estrangeiras) e seis laboratórios públicos trabalham em sistema de parceria, o que inclui a transferência de tecnologia, para produção de 14 biossimilares usados no tratamento de doenças como hemofilia, esclerose múltipla, artrite reumatoide e diabetes. A expectativa é que até 2020 esses 14 produtos tenham fabricação 100% nacional. Para se ter uma ideia do peso dos biofármacos no orçamento do Ministério da Saúde (MS), basta dizer que o produto consome 42% do total previsto com a aquisição de remédios. 

Diante desse cenário, considero importante que seja realizadas pesquisas e discussões sore os aspectos científicos, regulatórios e econômicos desses produtos, pois talvez esse movimento global ajude a ampliar a produção  dos laboratórios oficiais de produção de medicamentos pertencentes à Rede Brasileira de Produção Pública de Medicamentos (RBPPM) e ALFOB. 


Entretanto, acredito que a expansão da produção de medicamentos nos laboratórios oficiais enfrentará desafios burocráticos, pois toda aquisição no setor público é regida pela Lei 8.666/1993, o que impõe diversas limitações, como não permitir manter a priori um fornecedor de matéria-prima cuja qualidade é considerada adequada, pois a Lei exige a compra pelo menor preço. Outro problema frequente no setor público diz respeito a manutenção e compras de equipamentos, pois a referida Lei estabelece os trâmites e formalidades para a compra, causando, muitas vezes, a interrupção da produção. Qualquer gestor de hospital público conhece bem os problemas e reclamações que o fiel cumprimento da Lei causa no funcionamento das atividades. 

Biossimilares  no Brasil:

O primeiro biossimilar aprovado pela ANVISA foi o Remsima, cujo princípio ativo é o Infliximabe e o produto similar é o Remicade. Ressalta-se que o produto foi recentemente disponibilizado para venda, pois em maio de 2016, após 13 meses da autorização de comercialização, a CMED estabeleceu o seu preço de venda.

A Biomanguinhos é um dos principais atores públicos na produção nacional de biossimilares, pois desde 1900 está envolvida na produção de  produtos biológicos. 

• Infliximabe (Remsima) => marca original Remicade :  aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em abril de 2015 foi o primeiro biossimilar aprovado no Brasil. Preço estabelecido em 18/Maio/2016 Preço Fábrica permitido (ICMS18% Lista Negativa), por ampola de 10 ml,  é de R$ 2.436,05. O Remsima foi desenvolvido pela CellTrion, mas os direitos de comercialização são da Pfizer.
• Trastuzumabe - Herzuma - fabricante CellTrion - em tramitação - produto original Herceptin, comercializado pela Roche. É o único produtor do biossimilar do Trastuzumabe com estudos até a fase III.
• Fillgastrim - Fiprima (filgrastim) é o primeiro medicamento biossimilar desenvolvido no Brasil, pela indústria farmacêutica Eurofarma, e o primeiro da América Latina, é uma versão de um medicamento biológico originalmente desenvolvido pela Roche, cuja patente expirou no início dos anos 2000. Por meio de um acordo de transferência de tecnologia, será produzido pela Fiocruz e distribuído gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS). A aprovação do remédio foi publicada em  20 de outubro de 2015 no Diário Oficial da União. O desenvolvimento do biossimilar contou com financiamento de R$ 12 milhões da Financiadora de Estudos e Projetos (Finep) e levou dez anos para ser concluído. Entretanto, o produto ainda não está disponível no mercado, por estar em fase de tramitação. 
• Infliximabe - PDP BAHIAFARMA  e Orygen Biotecnologia S.A.; Pfizer Incorporated parceria divulgada em 19.04.2016.
• Etanercepte - A BioNovis obteve, em fevereiro/2013, a autorização de comercialização da Anvisa para produzir o biossimilar do etanercepte. Entretanto, o medicamento ainda não está disponível no mercado, pois a planta para fabricação, que será instalada em Valinhos (SP), será concluída em 2017. 
• Adalimumabe -  PDP FUNED e Ares Trading (Merck S/A, Merck Serono); Bionovis S.A.  - parceria divulgada em 19.04.2016
• Docetaxel -  PDP FARMANGUINHOS; LAQFA e Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda; Quiral Química do Brasil S/A - parceria divulgada em 19.04.2016
• Rituximabe - PDP BAHIAFARMA e Orygen Biotecnologia S.A.; Pfizer Incorporated  e INSTITUTO BUTANTAN; Fundação Butantan e Libbs Farmacêutica Ltda. - parceria divulgada em 19.04.2016
•   verificar se há outros biossimilares em vias de lançamento no Brasil ou en PDP.

http://meetinglibrary.asco.org/print/1152691 resultados do ECR fase III do biossimilar do trastuzumab
http://u.saude.gov.br/images/pdf/2016/abril/20/Fase-I-Propostas-de-Projeto-de-PDP---medicamentos-no-site-em-19.04.2016.pdf
http://www1.folha.uol.com.br/equilibrioesaude/2016/06/1778566-copia-de-medicamento-pode-reduzir-custo-do-tratamento-contra-cancer.shtml
http://br.investing.com/equities/celltrion-inc-ratios

custo-minimização

Custo-minimização (AMC): 

O método de análise de custo minimização (AMC), muitas vezes,  é utilizado de uma forma mais casual do que outros métodos de avaliação económica, como se bastasse supor que dois tratamentos são iguais. Entretanto, em estudos de custo-minimização, é importante estabelecer não inferioridade no efeito clínico dos tratamentos sob investigação. Assim, antes de você pode usar um AMC é necessário que tenha sido comprovada  com rigor científico que os tratamentos sob resultados de estudo produzir saúde são equivalentes.

No entanto, em ensaios clínicos destinados  a demonstrar diferenças (estudos de superioridade) o fracasso em encontrar diferenças estatisticamente significativas nos resultados, não significa que os tratamentos em estudo são equivalentes, pois a ausência de significância estatística um ensaio clínico não implica automaticamente a equivalência terapéutica (ausência de evidência não é evidência de ausência). Portanto, em ensaios clínicos, cujo tamanho da amostra foi calculado para demostrar diferenças em resultados clínicos entre a avaliação de opções (superioridade de uma alternativa para o outro estudo), quando há diferenças são estatisticamente insignificantes há tendência interpretar isto como a existência de uma equivalência terapêutica. (a ausência de diferença não é evidência da equivalência) .

Por esta razão, mais e mais autores argumentam que, a menos que um ensaio clinico seja concebido para demonstrar que a nova intervenção terapêutica tem efeitos semelhantes ou mais baixas (ou seja, o novo tratamento opção não é clinicamente inferior ao seu comparador), é uma conduta totalmente inapropriada uma análise de minimização de custos com base na ausência de significância estatística dos resultados de ensaios clínicos. Caso o pesquisador utilize dados de  meta-análise é importante observar se essa  foi realizada utilizando dados de ensaios clínicos projetados para demonstrar superioridade, que não é adequado para assumir equivalência terapêutica dos resultados simples, porque eles não encontraram diferenças estatisticamente significativas entre as opções em avaliação e, portanto,  não se deve executar AMC com esses dados.

Nas comparações indiretas (alternativas avaliadas contra placebo ou medicamento contra um comparador comum) é importante  verificar se  todos os ECR são comparáveis ​​(idade, co-morbidades, risco de base, etc), e  se as características dos pacientes/enfermidadas avaliadas são semelhantes (estágio evolutivo, gravidade, etc). Uma vez que esses dados são comprovados, pode-se  avaliar a redução absoluta de risco (ou taxa de redução ou odds relativa OR) dos ensaios clínicos de cada uma das alternativas separadamente e analisados se forem de quantidades semelhantes e de se os respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% estão sobrepostos ou não. Embora seja crença bastante difundida de que, se há uma sobreposição  do IC das alternativas de redução de risco absoluto em estudo podem ser consideradas equivalentes e, portanto, pode conduzir uma AMC. Diferentes estudos  têm mostrado que a sobreposição do IC 95% da medida da eficácia de duas opções terapêuticas não é suficiente para automaticamente concluir que não há diferenças entre as opções. Portanto, não é adequado conduzir uma AMC com base em comparações.

Para realizar uma AMC  ​​deve tomar as seguintes medidas:
a) Identificar as opções a  serem comparadas, que demonstraram fortes evidências de equivalência clínica e terapêutica.

b) Definir as características da população de pacientes a serem incluídos no estudo, o que irá influenciar as doses de usar as opções em avaliação e possível toxicidade que podem aparecer (idade função, renal e hepática, a gravidade da patologia basal, etc).

c) Definir o regime de dosagem (dose e frequência) para cada alternativa no estudo. Explore se qualquer das intervenções terapêuticas irá necessitar de uma dose de carga ou indução. (ex: imunossupressão em transplantes (regime de indução e regime de manutenção)

d) Definir o horizonte temporal do estudo, ou seja, por quanto tempo a serão avaliados o consumo de recursos de alternativas terapêuticas comparadas. Em patologias crônicas, tradicionalmente, o tempo de administração de opções terapêuticas podem ir semanas por meses (ou mesmo anos), enquanto que para doenças agudas, os padrões de tratamento será mais curto, normalmente algumas semanas ou dias (exemplo da heparina após cirurgia). Neste ponto, é importante observar se qualquer uma das opções de estudo precisam de mais ou menos tempo do que a administração de descanso para alcançar os resultados clínicos desejados. (exemplo: quimioterápicos com ciclos de 21/28 dias, etc....)

e) Para cada  tratamento avaliado, determinar as diferentes apresentações existentes e a conveniência de cada una delas para a população do estudo (ex: diferentes dosagens de sinvastatina). É imprescindível fixar para cada opção terapêutica, a dose e a posologia mais adequada, de acordo com os pacientes a tratar. 
f) Verifique se há alguma politica de desconto para compras corporativas. Exemplo: No SUS há o preço CAP. 

g) Em tratamentos parenterais, calcule o tempo de administração dos medicamentos (se relevante), o custo dos materiais empregados (ex: seringas, cateteres, bomba, luvas, curativos, etc). Também é importante observar a validade do produto após a diluição/preparo/abertura, pois as perdas podem ser importantes. Exemplo: medicamento parenteral versus oral

i) Avaliar a ocorrência de efeitos adversos, quantificando os recursos consumidos no diagnóstico e tratamento (medicação alternativa, exames complementares, análises, dias adicionais de hospitalização, etc.).

j) Compilar os custos associados com o monitorização de todas as opções terapêuticas em estudo. A monitorização deve incluir qualquer tipo de exame a ser realizado para assegurar que a eficácia clínica desejada é obtida, bem como qualquer outra intervenção, cujo objectivo é o de tentar evitar a ocorrência de efeitos adversos. Portanto, o monitoramento deve incluir visitas extras para o especialista e / ou médico de família e todos os testes e exames complementares feitos para controlar a eficácia e/ou toxicidade, quantificação dos níveis plasmáticos (testes renais analítica, função hepática, hemograma, etc.) e outros analíticos (ultrassonografia, radiografia, etc).

k) Avaliar o número de exames complementares  realizados e, cada alternativa em estudo, e os dias de hospitalização no caso de doenças tratadas no hospital, ou sessões em hospital-dia necessários (se se trata de opções de tratamento que são administrados hospital de dia) e o consumo de outros recursos (ex:cirurgia de ambulatório, reabilitação, etc.).

l) Calcular para cada intervenção, todos os custos das várias etapas, o que nos dará o custo total  para cada alternativa 

Num ensaio clínico de superioridade, a ideia é demonstrar que uma nova intervenção é superior a uma outra considerada como de referência, nesse caso o novo medicamento em relação a um medicamento comparador. Se aplicam tanto para eficácia comparativa (tratamento novo vs. tratamento tradicional), como para eficácia (tratamento vs.placebo/controle). No caso da eficácia comparativa, este tipo de desenho parte da premissa de que o tratamento novo tem motivos para ser superior ao tratamento tradicional. 

Um ensaio clínico de não-inferioridade visa demonstrar que o novo medicamento não é inferior ao comparador para a indicação estudada, dado um limite de inferioridade aceitável preestabelecido. O objetivo de um estudo de não inferioridade é diferente daquele do estudo placebo-controlado. Já não será mais necessário mostrar que a intervenção é superior ao controle o que se deseja é mostrar que a intervenção é “no mínimo tão boa quanto” ou “não pior que” (i.e., não inferior a) o controle ativo. Espera-se que a intervenção seja melhor que o controle ativo de outras maneiras (p.ex., mais barata, melhor perfil de segurança, melhor qualidade de vida, diferente perfil de resistência ou com administração mais conveniente ou menos invasiva). Em termos estatísticos, deve-se observar  se o intervalo de confiança não ultrapassa o limite de pouco pior, consideramos não inferior. Ou seja, se o valor de P estiver abaixo de 0.05, consideramos não inferior.

Exemplo: heparina de baixo peso molecular (novo na década de 90) no tratamento de embolia pulmonar, comparada a heparina não fracionada (tradicional) . Ambos vão anticoagular o paciente, portanto não há grandes motivos para se acreditar que o novo será melhor.  Porém a HPBM tem administração subcutânea, não precisa de acesso venoso, não necessita de controle do nível de anticoagulação, eliminando a necessidade de exames laboratoriais frequentes e permitindo alta da UTI mais precoce. É grande a vantagem prática.

Já num ensaio clínico de equivalência, o novo medicamento não pode ser superior nem inferior ao comparador dentro de um limite de variação aceitável e pré-estabelecido.

Na Figura abaixo os intervalos de confiança A-F representam potenciais cenários de desfecho no estudo de não inferioridade. Os intervalos possuem centros e larguras diferentes. 

• Se o estudo tiver sido desenhado para avaliar superioridade, então uma falha na rejeição da hipótese nula resultará dos cenários A e D (já que o intervalo de confiança não exclui o zero). Será concluída inferioridade dos cenários B, C e E e superioridade do cenário F. 
• Se o estudo tiver sido desenhado como um estudo de não inferioridade, uma falha na rejeição da hipótese nula de inferioridade resultará dos cenários A, B, e C, porém será alegada não inferioridade dos cenários D, E e F, uma vez que o limite inferior do intervalo é > -M. 
• O cenário E geralmente causa alguma confusão, pois é concluída inferioridade no estudo de superioridade, porém é concluída não inferioridade no estudo de não inferioridade. Este caso destaca a diferença entre significância estatística (i.e., o intervalo de confiança exclui o zero) e relevância clínica (i.e., as diferenças são menores que M). 
• O cenário A mostra um caso onde não se pode alegar superioridade, inferioridade ou não inferioridade, pois o intervalo de confiança é amplo demais. Isso pode ser consequência do pequeno tamanho da amostra ou da grande variação.

Exemplo raloxifeno versus tamoxifeno:

Uma estratégia para preservar a estimativa do efeito é estabelecer uma margem de não inferioridade equivalente a 50% do efeito estimado do controle ativo versus o placebo. Por exemplo, o estudo STAR foi desenhado para avaliar a não inferioridade do raloxifeno com relação ao tamoxifeno no desfecho primário de câncer de mama invasivo. 
Um estudo anterior de tamoxifeno versus placebo resultou numa estimativa de risco relativo de 2,12 (IC-95% = (1,52 3,03)) a favor do tamoxifeno. Assim, uma opção que foi considerada para definir a margem de não inferioridade para o estudo de raloxifeno foi 1 + [(2,12 - 1)/2] = 1,56. Se o limite superior do intervalo de confiança de 95% para o risco relativo de raloxifeno versus tamoxifeno fosse menor que 1,56, a não inferioridade ficaria demonstrada. Entretanto, deve ser observado que este método não considera que a estimativa de tamoxifeno versus placebo esteja sujeita a incerteza. Para explicar a variabilidade da estimativa de tamoxifeno versus placebo, poderia ser utilizado o “método do intervalo de confiança de 95%”. Nesta estratégia, a margem de não inferioridade é estabelecida no limite inferior do intervalo de confiança de 95% para o efeito do placebo versus tamoxifeno. Se o limite superior do intervalo de confiança de 95% para raloxifeno versus tamoxifeno for menor que 1,52, a não inferioridade ficará demonstrada. Este critério é rigoroso e depende diretamente das evidências obtidas de estudos históricos.

Referências:
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4328

Farmacoeconomia na precificação

As análises farmacoeconômicas devem estar associadas aos ensaios clínicos, e o estabelecimento de uma estratégia de preços deve ser feito ao longo de todo tempo de vida de um produto. No contexto atual de regulação, a questão crucial não é "qual é o maior preço se pode conseguir para um produto, mas sim que estratégia de preços atenderá melhor aos  objetivos financeiros, sociais, e regulatórios da empresa?"

Produtos inovadores para áreas terapêuticas críticas, sem substitutos e de valor econômico podem receber preços de lançamento mais elevados e com relativamente poucos obstáculos ao reembolso ou incorporação.  

A estratégia de definição de preços deve ser adaptada aos segmentos de pacientes porque a sensibilidade aos preços varia conforme a região e as características da clientela. Devido às diferenças de regulamentação, políticas de reembolso, ambiente social, a estratégia de preços deve desenvolver-se tanto no nível global quanto no nacional. Entre as decisões globais, incluem-se a definição de faixa global de preços, além da sequência de lançamentos entre países de preços altos, pois muitos governos adotam o preço de referência internacional. Entre as estratégias nacionais, incluem-se as negociações com pagadores públicos e privado, e a diferenciação de preços para ampliar o acesso (ou seja, descontos para determinados canais de compra ou segmentos de consumidores).

O sucesso de uma estratégia de precificação se origina do estabelecimento de preços baseado em evidências, isto é, diferenciação pelo valor terapêutico e econômico de um medicamento.  Assim, estudos farmacoeconômicos são um fator primordial no estabelecimento de preços. Embora o seu uso varie nos diferentes países da OCDE, estes países trocam entre si informações econômicas da área de saúde e vem harmonizando seus sistemas regulatórios. A Agencia Europeia de Avaliação de Medicamentos (EMEA) mantem uma rede de informações sobre medicamentos. Nos Estados Unidos, as solicitações ao FDA são complementadas por dados econômicos  considerando o fato de algumas seguradoras levarem em conta as avaliações econômicas realizadas por outras agências, incluindo as do NICE. Dados econômicos são exigidos para reembolso e negociação de preços na Austrália, Portugal, Holanda, Finlândia, Brasil, Espanha, Itália, Alemanha, Canadá, entre outros países.

As análises econômicas devem prosseguir após o lançamento, como parte do acompanhamento pós-marketing e das reavaliações de utilização para as autoridades regulatórias e para dar suporte às solicitações de aprovação de  novas indicações. Assim, as áreas de atuação de um farmacoeconomista são vastas, requerendo uma formação diversificada. 

Transition Probabilities and Rates

UNDER CONSTRUCTION

Many clinical situations, as cancer research,  can be described in terms of the conditions that individuals can be in (‘‘states’’), how they can move among such states (‘‘transitions’’), and how likely such moves are (‘‘transition probabilities’’). In these situations, State Transition Models (STMs) are often well suited to the decision problem, as they conceptualize it in terms of a set of states and transitions among these states,  An STM disease process should reflect the disease’s natural history, expected prognostic pathways in the absence of intervention, and treatment effects. The  STMS should show comparing intermediate and long term clinical outcomes, as chronic diseases (diabetes) and cancer.

The two STMs common frameworks used in pharmacoeconomics are: cohort, or ‘‘Markov models" and individual based models, commonly known as ‘‘first-order Monte Carlo’’ or ‘‘microsimulation’’ models.  But, before choosing between cohort or individual level simulation, the characteristics of the population that must be carried through the model (i.e., state descriptors or tracker variables) must be specified. 

An advantage of using an individual-level STM is the ability to model individual characteristics as continuous variables and to evaluate dynamic intervention strategies—ones in which future decisions depend on current and past patient characteristics. 

In cohort STMs, continuous variables (e.g., asthma or hypercolesterolemia or blood arterial) have to be categorized; some guidance exists for determining how many states to create.

Individual-level STMs, however, require more computation time, which may be important if probabilistic sensitivity analyses or value-of-information analyses are performed. Markov chain models are a natural approach to take when modeling the transitions of patients between discrete health states over time, for example, the progression over stages of a disease. 

Markov models represent disease processes that evolve over time and are suited to model progression of chronic disease; this type of model can handle disease recurrence and estimate long-term costs and life years gained/QALYs.

Steps in conducting a Markov model are:

1.

Define states and allowable transitions

2.

Choose a cycle length

3.

Specify a set of transition probabilities between states

4.

Assign a cost and utility to each health state

5.

Identify the initial distribution of the population

6.

Methods of evaluation

The formal elements of an STM are:

States: The states should be specified as mutually exclusive (any individual can be in only one state during each cycle) and collectively exhaustive (every individual in the initial cohort must be in a state during each cycle), and they should adequately capture the benefits or harms of any interventions transitions . Each state is homogeneous—every individual in that state has the same transition probabilities—implying that any characteristics that determine those probabilities must not differ within the state
Initial state vector: 

Transition probabilities: from academic literature

Cycle length: The time horizon for the model should be sufficiently large to capture all health effects and costs relevant to the decision problem. Choice of cycle length should be based on the clinical problem, remaining life expectancy, and computational efficiency

State values (‘‘rewards’’),
logical tests performed at the beginning of each cycle to determine the transitions,
Termination criteria.



TRANSITION PROBABILITIES AND RATES

Data retrieved from the academic literature is usually expressed in rates that may vary from 0 to indefinite (example: a mortality rate of 2% a year for disease X), whereas probabilities vary from 0 to 1 during a specific period of time. One important observation is the possible confusion in the use of the terms “rate” and “probability”.

Miller and Homan recommend that in some circumstances it may be best to estimate rates from the data and then transform these into probabilities of transition over a period of time.

To estimate rates in a multistate model, a cohort study recording all state transitions and sojourn times provides the ideal source of data. 

Rate represents the transition in any given point in time, whereas probability is the proportion of the population at risk in a specific period of time. Therefore, probabilities available in the literature may not reflect the same period of time in the Markov cycle of the model in use.

It is then necessary to convert from transition rates to transition probabilities. It is common to use the formula p(t) = 1 − e−rt, where r is the rate and t is the cycle length (in this paper we refer to this as the “simple formula”). But this is incorrect for most models with two or more transitions, essentially because a person can experience more than one type of event in a single cycle. For example, they might go from healthy to ill and from ill to dead within a single cycle, or straight from healthy to dead. The simple formula is always wrong if there are competing risks (that is, if from one state there are two or more other states that a person can move to).

In discrete-time Markov chains, transitions are described in terms of probabilities, which represent the expected proportions that make the various transitions in each cycle or time-period.

Continuous variable, example the median time to an event, the transition probability is estimated via rates as outlined by Miller and Homan (1994).
For example, the pooled median progression-free survival time for the Y group is 22 weeks, therefore the transition probability can be calculated as:

INSERT FORMULA
pij(t) = 1 − e−qijt for i ≠ j
 R P e - =1- = 0.090
where 0.091 (22 / 3)
 ln[0.5)] = - R =


Binary data ( 0 - 1), that is the probability that an individual will transit from one state to another within a specified time period, the transition probability is calculated as follows.

For example, the pooled response rate for product Y is 34%  over the 7 treatment cycles; therefore the transition probability of moving into the ‘respond’ health state in any cycle of the model is given by:

INSERT FORMULA


Markov Models 

A first-order Markov model predicts that the state of an entity at a particular position in a sequence depends on the state of one entity at the preceding position (e.g. in various cis-regulatory elements in DNA and motifs in proteins). A second-order Markov model predicts that the state of an entity at a particular position in a sequence depends on the state of two entities at the two preceding positions (e.g. in codons in DNA). Similarly, a fifth-order Markov model predicts the state of the sixth entity in a sequence based on the previous five entities (e.g. in hexamers in coding sequence). It has been observed that the probability of occurrence of pairs of codons (hexamers) in a coding sequence is significantly higher than in noncoding sequence. 

For most models with larger numbers of states, the formulas are extremely complicated and many researchers recommend the use of the a free statistical software R (http://www.r-project.org).  (msm package) 


References:
MILLER DK,.Homan SM. Determining transition probabilities: Confusion and suggestions. Medical Decision Making 1994;14:52-8.
SIEBERT, U. et al. Recommendations of ISPOR-SMDM Joint Modelling Good Research Practices Task force: State-Transition Modelling. Medical Decision Making, 2012, 32:690-700.
http://mdm.sagepub.com/content/32/5/690.full.pdf+html