MULTIPLE SCLEROSIS
Brazilian Market Overview - april/2015
A polêmica em torno da exclusão do Avonex no SUS tem despertado a atenção de médicos e portadores da esclerose múltipla (MS). Muitos usuários do Avonex estão revoltados com a exclusão do medicamento no SUS. Teorias conspiratórias sobre a exclusão também fazem parte desta polêmica, pois alguns usuários até atribuem a exclusão a um outro fabricante de produto concorrente. Contudo, muitos usuários desconhecem o processo de incorporação e exclusão de medicamentos no SUS e também que a Biogen produz outros medicamentos para tratamento da MS.
Para ajudar os portadores da MS, abaixo apresento algumas informações sobre o tratamento da esclerose múltipla no Brasil. Vale ressaltar que esta postagem não é um estudo científico sobre a MS e que não recebi qualquer remuneração para coletar tais informações. Por falta de tempo, esta postagem mescla algumas partes em português com outras em inglês.
1. CHARACTERISTICS OF DISEASE:
Disease:
Multiple sclerosis (MS) is a chronic,
inflammatory, immune-mediated disease of the central nervous system. Disease
onset usually occurs in young adults (18-55 years old), and it is more common
in women (3:1).
CID-10:
G35
Prevalence: average prevalence of 8.69/100,000 inhabitants (Pereira et al, 2015)
Outcomes: when designing an economic evaluation, the reasearch investigators chose appropriate outcome measures, that they will monitor in order to determine the effectiveness of the intervention they are studing. In MS, Osborne et al (2014) found a thorough a literature review of clinical outcome measures for MS produced 166 measures. Is very hard chosing the outcome measure in this case. Given the nature of the disease, outcome measures in MS should be able to capture multiple clinical dimensions.
The main outcomes in MS are EDSS e Relapse Rate. For Goldman et al (2010) the optimal MS disease progression outcome measure is still not clearly defined. The differences between pediatric and adults MS must be taken under consideration in chosing of outcome measures. For example, the EDSS may not be as sensitive in pediatric subjects compared to adults with MS due to a lesser degree of physical disability in children with MS.
i) Relative risk for disease progression on level of expanded disability status scale (EDSS) level: Patients with MS develop various degrees of visual, cognitive, physical, and psychological disability, and it is difficult, for example, to compare disability related to chronic fatigue affecting one patient to paralysis suffered by another patient. The Expanded Disability Status Scale (EDSS) was created to address this issue and quantify a patient’s disability based on scores of eight functional systems. The scale ranges from 0.0 (normal neurological exame) through 5.0 (ambulatory without aid for 200 metres) to 10.0 as the most serious outcome. The EDSS is the most widely used tool to assess disease progression, which in most cases is defined as a 0.5 or 1.0 point step increase in score after 3 or 6 months. For Bermel (2014) the EDSS has provided a critical framework for quantifying the toll that MS takes on those who suffer from it and has been considered the “gold standard” for measuring MS-related disability. Despite the limitations of the EDSS, for Lavery (2014), it is accepted as a “true clinical efficacy measure” and has been widely accepted as a primary outcome measure for Phase 3 clinical trials in MS.
ii) Relapse rate: A common primary outcome measure of many MS clinical trials, relapse rate is fairly easy to quantify and is a tangible measure of inflammatory disease activity. Preventing relapses can also have an immediate impact for people living with relapsing forms of MS. Changes in relapses can be measured in various ways, including: annualized relapse rate, time to first relapse, or measuring the proportion of participants who have a relapse at a certain time point. Despite the usefulness of this measure, there are some limitations to using relapse rate as an outcome measure; since relapses can be separated by many months or sometimes years, trials must be conducted over a long period of time and enrol many participants in order to produce meaningful results.
Relapse rate and EDSS may not be sensitive to changes in disability over short periods of time, and EDSS methodology continues to be fine-tuned – such as the creation of the Multiple Sclerosis Severity Scale (MSSS) that integrates EDSS and disease duration – to improve its accuracy and reliability.
Outcome used in CONITEC's analysis for AVONEX: time to relapse
Seções 2, 3 e 4 retiradas
5.
COMPETITOR ANALYSIS
5.1.
Drugs approved by ANVISA, but not incorporated into SUS (public health system). – April/2015
* Lemtrada (alemtuzumabe) - Genzyme
Indicação: pacientes com Esclerose Múltipla Recorrente Remitente (EMRR)
Presentation: 10mg /ml
Sol. Infus. Cada frasco contém 12 mg de alemtuzumab em 1,2 ml (10 mg/ml).
Administration: infusão intravenosa, dividida em dois ciclos, com
intervalo de um ano.
A dose recomendada de LEMTRADA é de 12 mg/dia, administrada por
perfusão intravenosa durante 2 ciclos de tratamento.
· ciclo de tratamento inicial: 12
mg/dia durante 5 dias consecutivos (dose total de 60 mg)
· Segundo ciclo de tratamento: 12
mg/dia durante 3 dias consecutivos (dose total de 36 mg) administrados 12 meses
após o ciclo de tratamento inicial.
Authorization for commercialization by ANVISA: March, 2014.
Maximum Price: R$39.393.61.
Annual cost: year 1: R$196.968,05
Annual cost: year 2: R$118.180,03
Effectiveness:
· Aubagio (Teriflunomida) 14mg - Genzyme do Brasil
Presentation: Comp. rev. ct bl al/al x 30
Administration:
1 comprido de 14 mg/dia.
Maximum price: R$ 6.365.34
Annual cost of treatment: R$76.384
Effectiveness:
· Fampyra (fampridina) 10mg - Biogen
Presentation:
Comp. rev. lp ct fr pe x 56
Administration: 2
compridos por dia
Maximum price : R$1.274.51
Annual cost of treatment: R$15.294,12
Effectiveness:
TECFIDERA (dimethyl fumerate) - Biogen
Presentation: Comp 120 mg. -
Administration: A dose inicial é de 120 mg duas vezes ao dia. Após 7 dias, a dose deve ser aumentada para a
dose recomendada de 240 mg, duas vezes ao dia.
Authorization for commercialization: 14.04.2015.
Maximum price: not available - in
analysis in CMED - april/2015
Annual
cost of treatment: price is not available
Effectiveness:
5.2 - Drugs for Multiple Sclerosis approved by CONITEC/SUS:
1) Glatirâmer
Apresentação: frasco-ampola ou seringa
preenchida de 20 mg.
Esquema de administração: 20 mg, por via subcutânea, 1 vez
ao dia ou 40 mg administrado 3 vezes por semana.
Price for SUS: R$89,60
Annual cost of treatment: R$32.704,00
Effectiveness:
34% de redução de relapso e 34,7% de redução de novas lesões na ressonância.
Relative
risk for disease progression on level of EDSS level: 0,7
Adherence rate:36.9%
2) Betainterferona: Avonex, Rebif,
Betaferon
Indicação: tratamento dos episódios de surto-remissão em pacientes portadores
Betainterferona 1a - 6.000.000 UI (22 mcg) - Price
SUS: R$405,80
Betainterferona 1a - 6.000.000 UI (30 mcg) - Price
SUS: R$701,38 ---O OBJETO DE POLÊMICA - AVONEX - Biogen - 52 semanas - R$36.471,76
Betainterferona 1a - 12.000.000 UI (44 mcg) - Price SUS:
R$461,66
Betainterferona 1b - 9.600.000 UI (300 mcg). - Price SUS:
R$237,62
Esquema de administração:
a) 22 mcg, por via subcutânea,
3 vezes por semana; b) 44 mcg, por via subcutânea, 3 vezes por semana; c) 30
mcg, por via intramuscular, 1 vez por semana; d) 300 mcg, por via subcutânea,
de 48 em 48 horas.
Annual cost of treatment: calcular
Effectiveness: A revisão sistemática da literatura conduzida por Zintaras et al. (2012) mostra que nenhuma das opções terapêuticas é superior a betainterferona em todos os desfechos avaliados: ausência de surto, ausência de progressão clínica e ausência de progressão na ressonância magnética. Entretanto, há no mercado dois tipos de betainterferona com quatro apresentações distintas, dificultando a generalização deste resultado. Assim, esta evidência não pode ser utilizada para refutar o parecer da CONITEC.
Effectiveness:
Relative
risk for disease progression on level of EDSS level: between
0,5 e 0,56
Adherence rate: 33.67% to interferon-1a (two brands) and 32.3% to interferon- 1b.
3) Azatioprina
Apresentação: comprimidos de 50 mg.
Indicação: A azatioprina deve ser utilizada em casos de pouca adesão às formas parenterais (intramuscular, subcutânea ou endovenosa), sendo uma opção utilizada em monoterapia.
Esquema de administração: 2 mg/kg/dia, por via oral, 1 vez ao dia.
Price for SUS:
Effectiveness: Relative risk for disease progression on level of EDSS level:
4) Metilprednisolona:
Apresentação: frasco-ampola de
500 mg.
Indicação: Metilprednisolona é recomendada para o tratamento de surto de EM, podendo ser utilizada por
3-5 dias, devendo-se suspender nesse período, o uso de outros medicamentos.
Esquema de administração: utilizar apenas para tratamento
do surto de EM, 1 g/dia, por via intravenosa, 3-5 dias.
Price for SUS:
Effectiveness:
Presentation: frasco-ampola de
300 mg. 20mg /ml Sol. Inj. ct fa x 15ml
Esquema de administração: 300 mg, por via intravenosa, 1 vez ao mês
Maximum price to consumer: R$6.214.62 - mar/2015
Price for
SUS: R$2.707 in 29.10.2014
Annual
cost of treatment: R$32.484,00
Critério de inclusão para receber
tratamento com natalizumabe:
a) pacientes refratários: ter apresentado falha terapêutica
com glatirâmer e betainterferona anteriormente;
b) devem estar sem receber imunomodulador por pelo menos 45
dias ou azatioprina por 3 meses;
c) não podem ter sido diagnosticados com micose sistêmica
nos últimos 6 meses, herpes grave nos últimos 3 meses, infecção por HIV,
qualquer outra infecção oportunista nos últimos 3 meses ou infecção atual
ativa;
d) devem ser encaminhados a infectologista ou pneumologista
para afastar tuberculose se apresentarem lesões suspeitas à radiografia de
tórax; e
e) devem apresentar ao hemograma contagem de neutrófilos acima
de 1.500/mm3 e linfócitos acima de 1.000/mm3.
Effectiveness:
Relative
risk for disease progression on level of EDSS level: 0,58
Adherence rate:
Apresentação: cápsulas de 0,5
mg.
Esquema de administração: 0,5 mg, por via
oral, uma vez ao dia
CONITEC
technology appraisal guidance:
Maximum price to consumer: R$ 7.755.50 - mar/2015
Price for
SUS: negotiation of price: R$ 2.477,60 in 2014 until R$2.018,
52 in 2019. (free
taxes)
Annual cost of treatment: R$32.208 at R$ 26.234 - (13) boxes
Particularidades do tratamento: O fingolimode deve ter a sua
primeira dose administrada em serviços especializados, com infraestrutura
adequada ao monitoramento dos pacientes que utilizarem o medicamento. Deve-se realizar eletrocardiograma basal e
após 6 horas e médico monitorando os sinais vitais a cada hora durante 6 horas.
Pacientes elegíveis ao tratamento
com fingolimode:
pacientes com esclerose remitente-recorrente; com surtos incapacitantes mesmo
em uso de betainterferona e glatirâmer; com impossibilidade de uso de
natalizumabe; e sem contraindicação ao uso de fingolimode.
Critério de inclusão para receber
tratamento com fingolimode:
- diagnóstico de EM pelos Critérios de McDonald revisados e
adaptados; - lesões desmielinizantes à RM; - diagnóstico diferencial com
exclusão de outras causas; - pacientes que apresentam a forma
Remitente-Recorrente (EM-RR)
- falha terapêutica ao betainterferon e ao glatirâmer e
impossibilidade de usar o natalizumabe devida ao uso prévio de
imunossupressores,
- teste para a presença do vírus JC (vírus John Cunningham ou
vírus polioma) positivo no sangue, histórico de alergia ao natalizumabe); e
-
ausência de contraindicação ao uso do fingolimode: uso concomitante de
beta-bloqueadores ou antiarrítmicos, ECG com intervalo QTc acima de 470 ms em
mulheres ou QTc acima de 450 ms em homens, pacientes com bloqueio atrioventricular
de segundo grau Mobitz tipo II ou maior, doença do nó sinusal ou bloqueio
cardíaco sinoatrial, doença cardíaca isquêmica conhecida, histórico de infarto
do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, histórico de parada cardíaca,
doença cerebrovascular, hipertensão não controlada ou apneia do sono grave não
tratada.
Effectiveness:
Relative
risk for disease progression on level of EDSS level: 0,70
Adherence rate:
6. DRUGS FOR MULTIPLE SCLEROSIS IN ANALYSIS IN CONITEC
0 (zero)
- search in: 16.04.2015.
7. JUDICIALIZATION FOR DRUGS
NO AVAILABLE IN SUS:
Yes, for all drugs
not incorporated into SUS.
8.
INTERNATIONAL CONTEXT:
Clinical trials in USA: Acthar,
Combination Therapy of Interferon beta-1b and Tacrolimus; Estriol;
Phase II: Lisinopril, Masitinib, CNTO 1275
9. STUDIES HEAD TO HEAD:
Betaferon versus Avonex: 3 studies
Rebif versus Avonex: 2 studies
Betaferon versus Rebif: 2 studies
10. MY PAPER ABOUT MULTIPLE SCLEROSIS: Bueno RLP, Godoy MR, Suzuki C. Brazilian national guideline for multiple sclerosis (MS): an exploratory study about the impact of the patient's adherence in the treatment costs. Value Health. 2009;12:197-198.
RESULTS: In 2007, the drugs for MS was responsible by 12.9% of high cost medication
supplied by SUS. During the period of analysis an average of 34.4%
of patients adherence to treatment from 10 to 12 months. Patients treated were distributed
among therapeutics alternative as follow: 60.66% to interferon-1a (two brands),
20.5% to interferon-1b and 18.85% to glatiramer acetate. It was possible to detect an
increase in drugs association. We found the following adherence per treatment: 36.9%
to glatiramer acetate, 33.67% to interferon-1a (two brands) and 32.3% to interferon-
1b. Due to these levels of adherence the annual costs per patient treated was USD
27,824 to glatiramer acetate, US$42,151 to interferon-1a (two brands) and US$34,038
to interferon-1b. Total treatment costs was higher than US$ 92 millions per year
(R$2.5 / USD1.0), the distribution of costs begins to diverge from patients distribution
due to combination therapy.
Link:
http://www.valueinhealthjournal.com/article/S1098-3015(10)74049-3/pdf
NOTES:
1. The author declare that there is no conflict of interest.
2. Relapses are generally defined as neurologic symptoms lasting more than 24 hours which occur at least 30 days after the onset of a preceding event
Reference: Zintzaras E, Doxani C, Mprotsis T, Schmid CH,
Hadjigeorgiou GM. Network analysis of randomized controlled trials in multiple
sclerosis. Clin Ther. 2012;34(4):857-69.e9.
